Er entspringt im Nordosten des US-Bundesstaates Wyoming, etwa 35 Kilometer westlich vom Devils Tower im Crook County. Er fließt dann kontinuierlich nach Nordosten, schneidet eine Ecke Montanas und erreicht dann South Dakota, wo er die Badlands in nördlicher Richtung nach North Dakota durchfließt. Der Fluss durchquert das Little Missouri National Grassland, sowie die beiden Teile des Theodore-Roosevelt-Nationalparks, in dessen Nordteil er wieder nach Osten dreht und im Lake Sakakawea mündet. Dort bildet er einen 48 Kilometer langen Arm des Wasserspeichers, der Little Missouri Bay genannt wird und den Hauptkanal des Missouri etwa 40 Kilometer nördlich von Killdeer erreicht.
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